Ethinylestradiol und Co.: Diese Wirkstoffe werden heute verwendet

Spricht man von der „Pille“ sind meist kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) gemeint. Sie enthalten eine Östrogen- und eine Gestagenkomponente. Daneben gibt es noch sogenannte Gestagen-only-Pills (GOP). Bei korrekter Einnahme weisen sie ebenfalls eine hohe kontrazeptive Effektivität auf. Durch die Abwesenheit einer Estrogenkomponente ist der Einfluss auf das Gerinnungssystem und damit das Thromboserisiko geringer als bei der Behandlung mit Kombinationspräparaten, außerdem können sie in der Stillzeit eingesetzt werden. Gerade zu Beginn kommt es allerdings häufiger zu Zwischenblutungen.

Die Estrogenkomponente

Mestranol ist ein Prodrug des Ethinylestradiols und war in der weltweit ersten Pille „Enovid“ enthalten. Zurzeit ist kein Kombinationspräparat mit Mestranol auf dem Markt.

Ethinylestradiol (EE) ist das mit Abstand am häufigsten verwendete synthetische Estrogen in kombinierten Pillen. Sie enthalten in der Regel 20 bis 35 µg Ethinylestradiol. Bei einer Ethinylestradiol-Konzentration unter 50 µg nennt man die kombinierten oralen Kontrazeptiva auch Mikropillen.

Es handelt sich dabei um ein Derivat des natürlich vorkommenden Estradiols, das an der 17α-Position eine Ethinylgruppe trägt. Das in der ersten Pille eingesetzte Mestranon ist ein Prodrug von EE. Im Unterschied zum natürlich vorkommenden weiblichen Sexualhormon Estradiol hat es eine höhere orale Bioverfügbarkeit und eine verstärkte biologische Aktivität. Letztere basiert zum einen auf einem verlangsamten Abbau durch die 17-β-ol-Dehydrogenase und zum anderen auf einer stabileren Bindung von Ethinylestradiol an Estrogenrezeptoren. Die 17-β-ol-Dehydrogenase katalysiert den Abbau von Estradiol zu Estron. Estron zeichnet sich durch eine geringere Affinität zum Estrogenrezeptor aus und somit durch eine geringere biologische Aktivität. Die höhere Stabilität von Ethinylestradiol führt somit zu einer höheren biologischen Aktivität.

Estradiolvalerat ist ein Prodrug von Estradiol, das zu Estradiol und Valeriansäure metabolisiert wird. Die Veresterung mit Valeriansäure erhöht die orale Bioverfügbarkeit. Im Vergleich zu ethinylestradiolhaltigen Präparaten führen Estradiol und Estradiolvalerat zu geringerer Leberenzyminduktion und geringerer Beeinflussung der Hämostase. Pillen, die diese als „natürlich“ beworbene Estrogenkomponente haben, sollen ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aufweisen. Die verfügbaren Daten reichen aber für eine finale Aussage zum Thromboembolierisiko nicht aus.

Estetrol ist das neueste Mitglied in der Familie der synthetischen Estrogene. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat im Ende März eine positive Stellungnahme für ein neues, kombiniertes orales Kontrazeptivum mit 15 mg Estetrol (E4) und 3 mg Drospirenon (DRSP) abgegeben. Die Europäische Kommission hat am 20. Mai 2021 Drovelis (Drospirenon und Estetrol) die Zulassung erteilt. 

Die belgische Firma Mithra, die es entwickelt hat, wirbt für Estetrol als eine „Answer from Nature“, da es sich um ein natürlich vorkommendes Estrogen handelt – es wird aber nur in der Schwangerschaft nachgewiesen. Das Hormon zeichnet sich im Vergleich zu den anderen im weiblichen Organismus vorkommenden Estrogenen durch eine zusätzliche Hydroxyl-Gruppe an der Position 15 aus. Nach oraler Einnahme hat es mit 20 bis 24 Stunden eine deutlich längere Halbwertszeit als beispielsweise Estradiol (ein bis zwei Stunden bzw. zehn bis zwölf Stunden für mikronisiertes Estradiol), außerdem ist die Affinität zum Estrogenrezeptor geringer. 

Ein weiterer Unterschied liegt darin, dass zudem Estetrol nur unwesentlich in beispielsweise Estradiol oder Estriol umgewandelt, sondern lediglich glucuronidiert bzw. sulfatiert und über die Nieren ausgeschieden wird. Diese günstige Pharmakokinetik in Kombination mit dem schwachen Agonismus machten Estetrol daher zu einem interessanten Kandidaten, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis von hormonellen estrogenhaltigen Präparaten zu verbessern.

Das Thromboserisiko zwischen den „Generationen“ ist durchaus unterschiedlich, wie mehrere Studien zeigen. Als risikoarm gelten Pillen mit Levonorgestrel und Norethisteron. Bei Kombipillen mit Gestagenen der dritten Generation (Desogestrel, Gestoden, Norgestimat) wurde hingegen ein höheres Thromboserisiko als bei solchen der zweiten Generation festgestellt. Die EMA hat in den vergangenen Jahren zahlreiche Kombinationen unter die Lupe genommen.

Das BfArM rät insbesondere bei Frauen unter 30 Jahren, Levonorgestrel-haltige kombinierte orale Kontrazeptiva zu bevorzugen und weist in diesem Zusammenhang explizit darauf hin, dass Verhütungspillen keine Lifestyle-Produkte sind, sondern Arzneimittel, die mit Risiken verbunden sein können. Die Verordnung dürfe nicht aus kosmetischen Gründen erfolgen.