Cytotec ist weg – was bleibt?

Am 3. April 2021 berichtete der Bayerische Rundfunk vom „Importstopp für Cytotec“ in der Geburtsmedizin. Behörden und Importeure hätten sich darauf geeinigt, das „umstrittene Medikament“ mit dem Wirkstoff Misoprostol in Deutschland nicht mehr zu vertreiben. Damit verschwindet das Präparat schon bald gänzlich vom deutschen Markt, denn Cytotec^® wurde in Deutschland nicht mehr im Original, sondern nur noch von drei Parallelimporteuren vertrieben. Der Hersteller Pfizer hatte den Vertrieb in Deutschland bereits 2006 aus „ethischen Gründen“ gestoppt. 

Im Jahr 2020 war viel mediale Aufmerksamkeit für das Arzneimittel entstanden – vor allem durch den Artikel „Im Wehensturm“ aus der „Süddeutschen Zeitung“. Doch die dahinter stehende Problematik erwies sich als vielschichtig.

Die DGGG (Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe) mahnte in dieser Diskussion stets, dass mit der medialen Berichterstattung der Wirkstoff Misoprostol als solcher nicht in Verruf geraten dürfe. Denn Misoprostol ist für die Anwendung in der Geburtseinleitung keineswegs ungeeignet, in Cytotec^® für diese Indikation allerdings nicht zugelassen und auch nicht richtig dosiert – was zu Handhabungsfehlern führen kann. Deshalb wurde von allen Seiten die Zulassung des Misoprostol-Präparates Angusta^® sowie die Veröffentlichung einer neuen Leitilinie in Deutschland mit Spannung erwartet. 

Auch Angusta^® enthält den Wirkstoff Misoprostol – aber eben in der richtigen Dosierung und Indikation. Die Leitlinie war schließlich im Dezember 2020 erschienen, im März 2021 wurde dann aufgrund anhaltender Diskussionen folgender Abschnitt hinzugefügt:

Unabhängig von der damaligen und nun durch den „Importstopp“ neu aufgetretenen Situation hatte die DGGG schon im Februar gegenüber DAZ.online für den Einsatz von Cytotec^® in der Geburtseinleitung eine klare Position: „Cytotec^® soll unabhängig davon nicht zur Geburtseinleitung verwendet werden, da die Dosierung mit 200 µg viel zu hoch ist.“ Die tatsächliche Markteinführung von Angusta^® nach der Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) über den Zusatznutzen und die darauf folgende Preisfindung konnte also mehr oder weniger entspannt erwartet werden. Allerdings lässt diese noch immer auf sich warten, während Importeure und BfArM das Präparat Cytotec^® mehr oder weniger plötzlich vom Markt genommen haben. 

Die DGGG bemängelt also nicht, dass Misoprostol nun in der Geburtseinleitung fehlen wird. Diese Lücke lässt sich (mit Angusta^®) offenbar ausreichend schließen. Die Entwicklung wird als „besorgniserregend“ bezeichnet, weil Cytotec^® weltweit und auch in Deutschland

• zur Vorbereitung von Eingriffen an der Gebärmutter, 
• zur Behandlung von Fehlgeburten und 
• bei starken Blutungen nach einer Geburt

eingesetzt werde.

Es sei falsch zu behaupten, dass durch den erschwerten Zugang zu Cytotec^® keine Versorgungslücke entstehe. Zwar sei mittlerweile zur Geburtseinleitung am Termin ein Misoprostol-Präparat (Angusta^®, nicht namentlich genannt) zugelassen, dieses sei aber für andere Indikationen (Blutungen und Fehlgeburten) zu niedrig dosiert: „Für diese Indikationen gibt es keinen adäquaten Ersatz, wenn Cytotec^® nicht mehr zur Verfügung stünde“, so die DGGG. Es gelte außerdem zu bedenken, dass die zunehmend in Deutschland von den Frauen gewünschte und im Ausland sehr übliche medikamentöse Alternative zur operativen Ausschabung bei Fehlgeburten oder auch Schwangerschaftsabbrüchen nicht mehr in gleicher Breite wie bisher angeboten werden könne.

Nun ist es aber so, dass „nach umfassender Abwägung und Entscheidung im Einvernehmen mit der Zulassungsbehörde“, wie Kohlpharma auf Anfrage des Bayerischen Rundfunks und BuzzFeed News Deutschland schrieb, man „gänzlich“ auf die Zulassung von Cytotec^® verzichtet habe. Auch das Unternehmen EurimPharm Arzneimittel werde Cytotec^® in Deutschland nicht mehr verkaufen, hieß es. Man habe die „kontroverse Diskussion“ verfolgt. Das bedeutet laut den Berichten, dass Kohlpharma ab sofort keine Ware mehr importiert, während EmraMed angab, nur noch die vorhandenen Bestände im Laufe des Aprils zu verkaufen. EurimPharm erklärte, dass bereits in Deutschland befindliche Ware noch abverkauft werden dürfe.

Allerdings erklärt das BfArM auch, dass es selbst gegenüber den Parallelimporteuren Kohlpharma, Eurim und EmraMed auf den Verzicht der Zulassung „hingewirkt“ habe. Mit der Vorgehensweise „sollte und konnte in diesem Fall ein möglicherweise langwieriges Widerrufsverfahren verhindert werden.“ Genauer: Am 19. März 2021 hatte sich das BfArM „nochmals“ an die drei Parallelimporteure gewandt, mit dem Ziel auf einen Verzicht der Zulassung und auf ein schnelles Einstellen des Inverkehrbringens des Arzneimittels hinzuwirken – und zwar mit Hinweis auf einen möglichen Widerruf der Parallelimport-Zulassungen für Cytotec^®. Dies sei vor dem Hintergrund des mit dem Off-Label-Use in der Gynäkologie unter anderem zur Geburtseinleitung verbundenen Risikos schwerwiegender gesundheitlicher Schädigungen für schwangere Frauen und ungeborene Kinder durch unsachgemäße Anwendung des dafür nicht zugelassenen Arzneimittels geschehen.

Zudem erklärte das BfArM gegenüber DAZ.online, dass die Bezugszulassung von Cytotec^® erloschen und das Arzneimittel deswegen nicht mehr verkehrsfähig sei. „Vor diesem Hintergrund hatte das BfArM den von den Parallelimporteuren beantragten Änderungen der Fach- und Gebrauchsinformation von Cytotec^® nicht zugestimmt“, schrieb das BfArM an DAZ.online. Noch komplizierter erscheint die Sachlage, weil grundlegende Fragen der Möglichkeit des Widerrufs einer Parallelimport-Zulassung (bei einem anderen Arzneimittel) aktuell Gegenstand eines beim Verwaltungsgericht Köln anhängigen Klageverfahrens seien.

Wie das BfArM weiter erklärt, hatte der EuGH mit Urteil vom 8.Oktober 2020 (Rs. C-602/19) auf eine Vorlagefrage des Verwaltungsgerichts entschieden, „dass die Verweigerung der Zustimmung seitens des BfArM zu den von Parallelimporteuren beantragten Änderungsanzeigen, einzig aus dem Grund, dass die Bezugszulassung dieses Arzneimittels im Einfuhrmitgliedstaat erloschen ist, entgegen der Sichtweise des BfArM keine geeignete und erforderliche Maßnahme zum Schutz der Gesundheit sei“. Damit ist die grundlegende (rechtliche) Frage möglicher Gründe für den Widerruf einer Parallelimport-Zulassung also aktuell Gegenstand eines laufenden Verfahrens.

Misoprostol ist laut Leitlinie das wirksamste Medikament zur Geburtseinleitung bei einem unreifen Zervixbefund. Sowohl die Schilderungen der DGGG als auch des BfArM lassen in dieser Indikation durch den Wegfall von Cytotec^® aber keinen Mangel befürchten.

Bei Blutungen und Fehlgeburten sieht das laut DGGG aber anders aus. „Für diese Indikationen gibt es keinen adäquaten Ersatz, wenn Cytotec^® nicht mehr zur Verfügung stünde.“ Aus dem Gespräch von DAZ.online mit der DGGG ebenso wie aus der Lauer-Taxe geht hervor, dass Sulproston in Nalador^® zwar bei postpartaler Blutung zum Einsatz kommen kann. Allerdings, laut DGGG, in erster Linie zur Therapie und nicht zur Prophylaxe. Längerfristig sei Misoprostol effizienter. Auch zur Aborteinleitung habe man früher Nalador^® gespritzt, dabei seien aber die Nebenwirkungen erheblich – unabhängig von der fehlenden Möglichkeit einer ambulanten Versorgung.

Seit 2019 ist in der Lauer-Taxe auch das Präparat MisoOne^® gelistet. Es handelt sich um Tabletten, die 0,4 mg Misoprostol enthalten. Indiziert sind sie für den medikamentösen Abbruch einer frühen intrauterinen Schwangerschaft, nach der Gabe von Mifepriston, bis zum 49. Tag der Amenorrhoe.

In der aktuellen Leitlinie zur Geburtseinleitung heißt es im Abschnitt „Abortinduktion im 1. Trimenon/Geburtseinleitung bei intrauterinem Fruchttod“, dass wenn sich die Patientin für ein medikamentöses Vorgehen entscheidet, ein sequentielles Vorgehen mit der Gabe von 200 mg Mifepriston gefolgt von der vaginalen Applikation von 800 µg Misoprostol gewählt werden sollte.

In der Leitlinie „Peripartale Blutungen, Diagnostik und Therapie“, die noch bis 31. März 2020 gültig war und sich derzeit in Überarbeitung befindet, heißt es, dass in der Klinik bei Vorliegen von Risikofaktoren Uterotonika (Oxytocin), Prostaglandine (z. B. Sulproston) und Misoprostol (Cytotec^®, Off-Label-Use) bereitgestellt werden sollen. Für Misoprostol wird die Dosierung dort mit 800-1.000 µg Misoprostol rektal oder 600 µg oral angegeben. Dort steht aber auch, dass sich die Oxytocin-Infusion als First-Line-Therapie effektiver als die Misoprostolgabe erwiesen habe – bei weniger Nebenwirkungen. Bei vorausgegangener Uterotonika-Prophylaxe sei die Wirkung beider Medikamente jedoch gleich.

In einem Konsensbasierten Statement heißt es schließlich: „Misoprostol ist aufgrund seines verzögerten Wirkeintritts und der Verfügbarkeit besserer und zugelassener Alternativen nicht zur Therapie der anhaltenden PPH geeignet.“ Allerdings ist man sich auch einig, dass es sich bei einer postpartalen Uterusatonie und Uterushämorrhagie um ein lebensbedrohliches Krankheitsbild und „eine vitale Indikation für die Gabe von Misoprostol handelt, wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, bis eine geburtshilflichgynäkologische Versorgung gewährleistet ist“. Nebenwirkungen und Kontraindikationen seien in dieser Situation zu relativieren. 

Zum Thema Prävention heißt es in der Leitlinie „Peripartale Blutungen, Diagnostik und Therapie“, dass durch aktive Leitung der Nachgeburtsperiode eine rasche Plazentalösung den postpartalen Blutverlust verringern soll. Bei abwartendem Vorgehen steige nachweislich die Wahrscheinlichkeit für einen postpartalen Blutverlust. Die entscheidende Maßnahme ist demnach die prophylaktische Gabe von Oxytocin i.v. oder als Kurzinfusion, nach Geburt der vorderen Schulter oder nach der Geburt des Kindes. Der Einsatz kontraktionsfördernder Medikamente in der Plazentarperiode verhindere circa 50 - 70 Prozent der verstärkten postpartalen Blutungen und reduziere die Notwendigkeit der therapeutischen Anwendung von Uterotonika um circa 50 Prozent. 

Zur Frage möglicher Therapiealternativen wies das BfArM gegenüber DAZ.online darauf hin, dass es in den Bereichen Uterusatonie/postpartale Blutungen und Behandlung von Fehlgeburten zugelassene Arzneimittel gebe. Die Therapiesituationen könnten – „abhängig von Schwere, Vorbehandlung, ggf. auch chirurgischen Therapiealternativen etc.“ – aber sehr unterschiedlich sein. Vor diesem Hintergrund seien pauschale Therapieempfehlungen bzw. vergleichende Einschätzungen „i.d.R. meist nicht sinnvoll möglich“. Das BfArM verweist zudem insbesondere auf die Schwierigkeiten, die beim Vergleich zugelassener mit in Off-Label-Use angewendeten Arzneimitteln auftreten (Stichpunkt: behördlich geprüftes und bestätigtes positives Nutzen-Risiko-Verhältnis). 

Insgesamt 16 Organisationen haben sich nun in einem offenen Brief an Bundesgesundheitsminister Jens Spahn (CDU) und den Präsidenten des BfArM, Professor Karl Broich, gewandt. Die Forderung darin lautet, die Versorgung der Frauen in Deutschland mit Misoprostol in den jeweils benötigten Dosierungen zu gewährleisten und den erschwerten Zugang zu Cytotec^® zurückzunehmen.