Pharmazie

Welt-MS-Tag

MS-Arzneimittel: grundsätzlich immer lebenslang?

Stuttgart - 28.05.2021, 17:50 Uhr

Wie sollte im Jahr 2021 nach dem derzeitigen Stand der Wissenschaft Multiple Sklerose behandelt werden?(Foto: decade3d / AdobeStock)

Mit einer neuen Leitlinie wird Multipler Sklerose nicht heilbar, doch informiert sie über Fortschritte bei Diagnose, Therapie und Prognose und darüber, wie Patienten mit MS 2021 möglichst effektiv behandelt werden. MS-Arzneimittel werden fortan nicht mehr in Basis-, Eskalations- und Schubtherapie eingeteilt, sondern danach, wie wirksam sie in Studien Schübe reduzieren konnten. Zudem stellen die Leitlinienautoren für ganz bestimmte Patienten ohne Krankheitsaktivität in Aussicht, ihre MS-Arzneimittel auch wieder absetzen zu können.

„#StayConnected – wir bleiben in Verbindung“: Unter diesem Motto steht der Welt-MS-Tag 2021 – gar nicht so einfach, wenn Multiple Sklerose die Patienten nahezu in allen Bereichen des Lebens einschränkt. Fortschritte meldet die Wissenschaft immer wieder: die Zulassung weiterer Arzneimittel, positive Ergebnisse an Mäusen zur „mRNA-Impfung“ gegen MS, die Rolle des Mikrobioms. Wie sollte also im Jahr 2021 nach dem derzeitigen Stand der Wissenschaft Multiple Sklerose behandelt werden? Mit ein bisschen Vorsprung zum Welt-MS-Tag hat die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) vor kurzem die neue S2K-Leitlinie „Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose, Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen und MOG-IgG-assoziierten Erkrankungen“ veröffentlicht. Was ist neu bei MS?

Arzneimittel anhand ihrer Schubreduktion eingeteilt

Die Leitlinie teilt die verlaufsmodifizierenden MS-Arzneimittel (DMT: Disease modifying Therapies) neu ein: Anstelle des bisherigen Stufenschemas – Basistherapie, Eskalationstherapie, Schubtherapie – gruppieren die Leitlinienautoren die Arzneimittel entsprechend ihrer Schubreduktion, die sie in Zulassungsstudien gezeigt haben, in drei Wirksamkeitskategorien:

Wirksamkeitskategorie 1 (relative Reduktion der Schubrate im Vergleich zu Placebo von 30 bis 50 Prozent): Betainterferone, Dimethylfumarat (Tecfidera^®), Glatirameroide (Copaxone^®) und Teriflunomid (Aubagio^®)
Wirksamkeitskategorie 2 (relative Reduktion der Schubrate im Vergleich zu Placebo von 50 bis 60 Prozent): Cladribin (Mavenclad^®), Fingolimod (Gilenya^®) sowie Ozanimod (Zeposia^®)
Wirksamkeitskategorie 3 (Reduktion der Schubrate um > 60 Prozent im Vergleich zu Placebo oder > 40 Prozent im Vergleich zu Substanzen der Kategorie 1): Alemtuzumab (Lemtrada^®), CD20-Antikörper Ocrelizumab (Ocrevus^®) und off label Rituximab, Natalizumab (Tysabri^®).

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Mit zunehmender Wirksamkeit steigen auch die seltenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Diese Einteilung greift nur für schubförmige Multiple Sklerose – bei primär progredienter MS (PPMS) ist bislang mit Ocrelizumab nur ein einziges Arzneimittel zugelassen. Bei einer PPMS verläuft die Erkrankung schleichend und nicht in Schüben.

Im Überblick: Verlaufsformen von MS

schubförmig remittierende MS – RRMS (relapsing-remitting MS): häufigste initiale Verlaufsform. Sie ist charakterisiert durch Schübe mit vollständiger oder unvollständiger Remission (Rückgang) der Symptome
sekundär progrediente MS – SPMS (secondary progressive MS): entwickelt sich aus einer RRMS. Die Behinderungsprogression kann mit oder ohne aufgesetzte Schübe erfolgen. Es gibt keine einheitliche Definition für die Dauer der Progression, oft wird eine schubunabhängige Progressionsdauer von mindestens sechs bis zwölf Monaten gefordert
primär progrediente MS – PPMS (primary progressive MS): Behinderungsprogression von Beginn an, es können vereinzelte Schübe vorkommen

Zusätzlich gibt es das klinisch isolierte Syndrom (KIS) – eine mutmaßlich erste klinische Manifestation von MS. Ein KIS zeigt sich durch einen Schub mit einem neurologischen Defizit, welches sich mit MS vereinbaren lässt.

Zusätzlich lassen sich die MS-Formen RRMS, SPMS und PPMS feiner unterteilen:

RRMS: aktiv und nicht aktiv
SPMS: aktiv und progredient oder aktiv und nicht progredient oder nicht aktiv und progredient oder nicht aktiv und nicht progredient
PPMS: aktiv und progredient oder aktiv und nicht progredient oder nicht aktiv und progredient oder nicht aktiv und nicht progredient

Unter „aktiv“ versteht man, dass Schübe auftreten und/oder sich MRT-Aktivität nachweisen lässt. „Progredient“ bedeutet, dass die Behinderung zunimmt.

Wichtig ist zudem, wie die EMA (Europäische Arzneimittelagentur) MS einteilt: Sie unterscheidet eine RMS (relapsing MS, sprich MS mit Schüben) von einer SPMS und einer PPMS. Allerdings umfasst eine RMS die RRMS und eine SPMS mit aktiven Schüben (aktive SMPS).

Wann welches MS-Arzneimittel?

In den letzten drei Jahren hat sich einiges getan, was die Zulassung von MS-Arzneimitteln betrifft: Mit Ocrelizumab kam 2018 die erste Therapieoption für Patienten mit PPMS. Im selben Jahr erhielt Fingolimod eine Zulassungserweiterung und darf seither auch bei Kindern ab zehn Jahren mit hochaktiver schubförmiger MS angewendet werden. Auch für Patienten mit Diagnose einer sekundär progredienten MS gibt es seit 2020 eine neue Behandlungsmöglichkeit: Siponimod (Mayzent^®). Wie auch das altbekannte Fingolimid ist Siponimod ein Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Rezeptor-Modulator und verhindert, dass Lymphozyten aus den Lymphknoten austreten und ins ZNS gelangen. Eingesetzt werden darf Siponimod bei SPMS, die aktiv oder hochaktiv verläuft (Schübe und MRT-Aktivität). Das gleiche Prinzip verfolgt der im selben Jahr zugelassene dritte S1P-Rezeptormodulator Ozanimod (Zeposia^®). Dieser ist zugelassen bei aktiver schubförmig-remittierender MS. Noch nicht in der Leitlinie aufgenommen ist Ofatumumab (Kesimpta^®): Der B-Zell-Antikörper darf erst seit März 2021 in der EU angewendet werden, und zwar bei schubförmiger MS mit aktivem Verlauf. Es ist der erste B-Zell-Antikörper zur subcutanen Selbstverabreichung.

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Arzneimittel der Wirksamkeitskategorie 1 sieht die Leitlinie vor, wenn „kein wahrscheinlich hochaktiver Verlauf“ vorliegt. Liegt hingegen ein „wahrscheinlich hochaktiver“ MS-Verlauf vor, können – bei therapienaiven Patienten, also MS-Patienten, die noch nie ein MS-Arzneimittel erhalten haben – Arzneimittel der zweiten und dritten Kategorie eingesetzt werden. Doch woher weiß man nun, ob bei bislang therapiefreien Patienten die Erkrankung „wahrscheinlich hochaktiv“ fortschreitet? Hier hilft die Leitlinie weiter: So sei von einem wahrscheinlich hochaktiven Verlauf auszugehen, wenn

ein Schub zu einer schweren alltagsrelevanten Einschränkung geführt hat (nach Schubtherapie) und/oder
sich der Patient von den ersten beiden Schüben schlecht erholt und/oder
die Schübe häufig sind und/oder
der Patient innerhalb eines Jahres einen EDSS von 3 oder höher erreicht und/oder
eine Beteiligung der Pyramidenbahn im ersten Krankheitsjahr vorliegt. [Unter Pyramidenbahn versteht man Nervenbahnen, die vom ZNS (Motocortex) zu den Motoneuronen ziehen. Sie sind für eine willkürliche Motorik verantwortlich und werden der Feinmotorik zugeordnet. Bei einer Schädigung kommt es zur Parese.]

Erhalten die Patienten bereits Arzneimittel der Wirksamkeitskategorie 1 und die MS verläuft dennoch „entzündlich aktiv“, soll nach Ansicht der Leitlinie eskaliert werden – je nach Krankheitsaktivität auf Arzneimittel der Kategorie 2 oder 3. Auch hier stellt sich jedoch die Frage: Was versteht man denn unter „entzündlich aktiv“? Dies ist der Fall, wenn trotz Immuntherapie

mindestens ein klinisch eindeutig objektivierbarer Schub oder
ein klinischer Schub und mindestens eine neue MS-typische Läsion in der MRT oder
sich bei schubfreien Patienten an mindestens zwei Zeitpunkten mindestens eine neue MS-typische Läsion in der MRT nachweisen lässt (Zeitraum: ein bis zwei Jahre)

Wie sieht die Behandlung von Patienten mit progredienter MS aus?

Was ist mit Patienten, die keine schubförmige Multiple Sklerose haben, sondern als Diagnose primär progrediente MS? Sie sollen der aktuellen Studienlage zufolge nur CD20-Antikörper – Ocrelizumab, Rituximab (off-Label) – erhalten. Vor allem jüngere Patienten scheinen von den B-Zell-depletierenden Behandlungen zu profitieren, hingegen sollte bei ab 50-jährigen Patienten die Indikation „sehr streng“ gestellt werden. Liegt eine sekundär progrediente MS-Erkrankung vor (SPMS) rät die Leitlinie zu Siponimod, Beta-Interferonen, Cladribin und CD20-Antikörpern. Junges Lebensalter, kurze Krankheitsdauer, geringer Behinderungsgrad, überlagerte Schübe oder rasche Zunahme der Behinderung und der Nachweis von entzündlicher Aktivität in der MRT seien Argumente für eine Immuntherapie.

Einmal MS-Arzneimittel, immer MS-Arzneimittel?

Gibt es eigentlich die Möglichkeit, dass Patienten, die keine Krankheitsaktivität zeigen, ihre MS-Arzneimittel auch wieder absetzen können? Diese Option räumen die Leitlinienautoren durchaus ein. Allerdings nur unter bestimmten Voraussetzungen und nur für Patienten, die Arzneimittel der Wirksamkeitskategorie 1 erhalten – Betainterferon Dimethylfumarat, Glatirameroide und Teriflunomid. Zeigen diese Patienten unter diesen Arzneimitteln keine Krankheitsaktivität und hatten bereits vor Therapiebeginn nur eine geringe Krankheitsaktivität, kann nach Einschätzung der Leitlinienautoren „bei entsprechendem Patientenwunsch“ und „nach einem Zeitraum von mindestens fünf Jahren“ eine Therapiepause erwogen werden.

Wie hat sich die Prognose bei MS geändert?

Den Leitlinienautoren zufolge hat sich die Prognose der MS-Erkrankung in den letzten Jahren „deutlich“ verbessert. In den 1980er-Jahren erreichten noch 50 Prozent aller Patienten nach 15 Jahren einen Behinderungsgrad (EDSS) von 6, und 50 Prozent aller Patienten mit remittierend schubförmiger MS entwickelten nach 20 Jahren eine sekundär progrediente MS. Das zeigt unter anderem eine Kohortenstudie aus dem Jahr 1989. Nun gebe es „belastbare Hinweise auf eine inzwischen deutlich bessere Prognose“, erklären die Leitlinienautoren: Etwa 90 Prozent aller MS-Patienten hatten 10 bis 16 Jahre nach Erkrankungsbeginn einen EDSS unter 6, das zeigte eine Studie. Ganz aktuelle Daten stammen aus dem Jahr 2020 von der Londoner KIS-Langzeitkohorte: 30 Jahre nach Erkrankungsbeginn blieben 42 Prozent der Patienten unter einem EDSS von 3,5, obwohl nur 10 Prozent der Patienten jemals eine Immuntherapie erhielten, nur 40 Prozent der Patienten hatten einen EDSS von 6 oder höher. Zum Teil seien die Verbesserungen auf bessere therapeutische Möglichkeiten zurückzuführen, allerdings tragen den Wissenschaftlern zufolge auch „Verdünnungseffekte“ durch eine frühere und feinere Diagnosestellung bei. Sie betonen, dass sich diese Richtzahlen nicht für eine individuelle Prognose in der Patientenberatung eigneten. Was sich jedoch gezeigt habe: Es sei prognostisch von Bedeutung, nach welcher Zeit der Patient einen EDSS von 4 erreiche. Ungünstige Faktoren seien ein später und polysymptomatischer Krankheitsbeginn, das männliche Geschlecht, sich unvollständig zurückbildende Schübe und eine hohe Schubrate zu Beginn der Erkrankung.

Muss sofort beim ersten Schub therapiert werden?

Was ist besser für die Prognose – wenn der Patient so früh wie möglich, direkt nach Diagnosestellung, eine Immuntherapie anwendet? Oder kann man vielleicht auch abwarten, ob es sich um ein einmaliges Ereignis gehandelt hat und die Arzneimittel überhaupt nötig sind? Die Leitlinie empfiehlt hier klar: „Bei Patienten mit KIS oder MS soll eine Immuntherapie begonnen werden“. Allerdings sei ein therapiefreies Zuwarten möglich, wenn ein milder MS-Verlauf erwartet und der Patient engmaschig überwacht werde. Wichtig ist, dass nur einige Beta-Interferone und die Glatirameroide für die Behandlung eines KIS zugelassen sind