Ob Booster oder Grundimmunisierung – COVID-19-Impfstoffe sind frei kombinierbar

Am vergangenen Mittwoch berichteten Medien über die erste größere randomisierte Studie zu heterologen Impfserien aus Großbritannien, die im Fachjournal „Lancet“ am 6. Dezember veröffentlicht wurde. Daraus lassen sich zwar Aussagen ableiten, welche Kombinationen wahrscheinlich am wirksamsten gegen COVID-19 schützen, es bestehen aber auch noch einige grundsätzliche Unsicherheiten. Dennoch lautet die Botschaft insgesamt, dass heterologes Impfen möglich und verträglich ist.

In der Lancet-Studie ging es zunächst nur um die zweite Dosis der Grundimmunisierung und noch nicht die Boosterimpfung. Darin bekamen Erwachsene ab 50 Jahren, die zuvor eine einfache Dosis des COVID-19-Impfstoffs von AstraZeneca oder Biontech erhalten hatten, als zweite Dosis nach acht bis zwölf Wochen entweder eine 

• homologe Impfung,
• eine Moderna-Impfung, oder
• eine Novavax-Impfung (proteinbasiertes Vakzin, noch nicht zugelassen, aber Antrag eingereicht).

Im Fazit der Studie heißt es, dass die heterologe zweite Dosis mit dem Moderna-Impfstoff, jedoch nicht die mit dem Novavax-Impfstoff, eine vorübergehend stärkere Antikörperantwort auslöste, als die homologe Impfung. Allerdings war dies bei der zellulären Antwort etwas anders: Hier scheint die Kombination aus AstraZeneca und Novavax am vorteilhaftesten zu sein, während die Kombination aus Biontech und Novavax hinsichtlich der zellulären Immunität am schlechtesten abschnitt.

Aus den Ergebnissen der Studie leiten die Autor:innen schließlich lediglich ab, dass mehrere Impfstoffe geeignet sind, um die Grundimmunisierung abzuschließen. So könne eine rasche weltweite Durchimpfung gefördert werden. Besser (irgend)ein zweiter Impfstoff also, als kein zweiter Impfstoff. 

Wie steht es nun aber um die Auffrischungsdosis – in den allermeisten Fällen eine dritte Dosis? Hierzu war bereits vergangene Woche eine Studie – ebenfalls im „Lancet“ – erschienen. Darin waren insgesamt 20 verschiedene Impfstoffkombinationen untersucht worden. Alle Kombinationen sollen am Ende eine ausreichende Immunität erreicht haben, negativ fiel jedoch VLA2001 auf. Erst vor Kurzem hat die EMA mit dem Rolling-Review zu diesem Ganzvirusimpfstoff von Valneva begonnen. 

Die 2.878 Proband:innen der Studie waren über 30 Jahre alt und hatten vor mindestens 70 Tagen die zweite Dosis des COVID-19-Impfstoffs von AstraZeneca oder vor mindestens 84 Tagen die zweite Dosis des Biontech-Impfstoffs erhalten. Keiner hatte eine laborbestätige SARS-CoV-2-Infektion. 

• Davon erhielt eine Gruppe als dritte Dosis den Novavax-Impfstoff, dessen halbe Dosis, den Astra-Zeneca-Impfstoff oder als Kontrolle einen Impfstoff gegen Meningokokken.
• Eine zweite Gruppe bekam den Biontech-Impfstoff, VLA2001 von Valneva, eine halbe Dosis von Valneva, den Janssen-Impfstoff oder auch den Meningokokkenimpfstoff als Kontrolle.
• Eine dritte Gruppe bekam den Impfstoff von Moderna, den Curevac-Impfstoff – der sicher nicht mehr auf den Markt kommen wird –, eine halbe Biontech-Dosis oder wieder die Meningokokkenkontrolle.

Auch hier war am Ende das Gesamtfazit, dass so gut wie jede Impfstoffkombination möglich ist: Alle Impfstoffe in der Studie hätten die Immunreaktion nach der zweifachen AstraZeneca-Impfung verstärkt. Nur nach der zweifachen Biontech-Impfung fiel Valneva negativ auf. Sicherheitsbedenken gab es insgesamt keine. Vier Impfstoffe zeigten jedoch eine erhöhte Nebenwirkungsrate in den ersten sieben Tagen: AstraZeneca nach Biontech, Moderna und Curevac nach AstraZeneca oder Biontech, sowie Janssen nach AstraZeneca oder Biontech.

Insgesamt wird es komplizierter, wenn man sich nicht nur die Antikörperreaktion auf die Impfungen anschaut, sondern auch die zellulären Immunantworten und damit den Langzeitschutz. Hier scheint eine dreimalige AstraZeneca-Impfung keinen Gewinn zu bringen, der Janssen-Impfstoff und mRNA-Impfstoffe als dritte Dosis aber schon – sowohl nach AstraZeneca- als auch nach Biontech-Impfung. Auch in dieser Studie scheint Novavax sich als Booster besser nach AstraZeneca als nach Biontech zu eigenen, während Valneva nach beiden Varianten der Grundimmunisierung innerhalb von 28 Tagen keinen signifikanten Effekt zeigte. 

Weitere Daten nach drei Monaten und einem Jahr werden weiteren Aufschluss über den Langzeitschutz geben müssen. In der Studie zeichnete sich ab, dass neben der halben zugelassenen Booster-Dosis von Moderna auch der Biontech-Impfstoff zur Auffrischimpfung halbiert werden könnte.

Offensichtlich ist der Erkenntnisgewinn noch nicht abgeschlossen. Die EMA rät währenddessen aber vor allem deshalb zu heterologen Impfschemata, um in der Durchimpfung der Bevölkerung die größtmögliche Flexibilität zu bieten, sollte ein Impfstoff nicht verfügbar sein. Es sollen in den nationalen Impfkampagnen so viele Menschen so schnell wie möglich geschützt werden. Die EMA fordert die Zulassungsinhaber in diesem Zusammenhang auf, ihre Produktinformationen um Hinweise hinsichtlich heterologer Impfungen zu ergänzen. Auch wenn die EMA sich bislang nur mit den in der EU zugelassenen Impfstoffen in diesem Zusammenhang auseinandergesetzt hat, sollen auch zukünftig zugelassene Impfstoffe hinsichtlich heterologer Kombinationen beurteilt werden. 

Die Literatur, auf die sich die Empfehlung der EMA und ECDC stützt, soll in naher Zukunft veröffentlicht werden.

Wie die EMA außerdem erklärt, sollte eine Auffrischimpfung vorzugsweise sechs Monate nach der Grundimmunisierung erfolgen, es sei aber auch ein Abstand von drei Monaten möglich. Dieser Hinweis könnte angesichts der neuen Omikron-Variante von Interesse sein. Denn wie Biontech am vergangenen Mittwoch mitteilte, ist eine dritte Biontech-Dosis nach ersten vorläufigen Daten für den Schutz vor der Omikron-Variante notwendig. Warum eine dritte Dosis die Antikörperspiegel gegen Omikron ausreichend zu erhöhen scheint, eine zweite Dosis jedoch nicht, wisse man noch nicht, wie Biontech-Chef Ugur Sahin auf Nachfrage der DAZ bei einer Online-Pressekonferenz erklärte. Ein möglicher Grund wäre die sogenannte Affinitätsreifung der Antikörper. 

Es scheint so, als müsse man bei Biontech in Zukunft nicht von einer dritten Dosis als Auffrischimpfung, sondern eher als Abschluss der Grundimmunisierung sprechen.